诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

“单飞”后的贵州习酒距离上市还有几个路口******

　　2022年，贵州习酒“单飞”这一事件备受业界瞩目。12月29日，北京商报记者注意到，贵州习酒发生多起工商信息变更，公司名称由贵州茅台酒厂(集团)习酒有限责任公司变更为贵州习酒股份有限公司，市场类型由有限责任公司变更为股份有限公司。随着更名完成，持续了近半年的贵州习酒“单飞”在2022年末告一段落。与此同时，业内有关贵州习酒上市的讨论声渐响。脱离茅台后，贵州习酒上市将不再涉及同业竞争，贵州习酒距离敲钟上市或许更进一步。

　　贵州习酒“单飞”

　　近日，贵州习酒发生多起工商信息变更，贵州习酒企业名称卸下“茅台”二字，一时间，贵州习酒挥手告别茅台走向“单飞”路再次成为业界焦点。

　　北京商报记者梳理了解到，贵州习酒“单飞”持续了近半年时间。6月10日，贵州习酒退出茅台集团财务公司。随后，7月12日，茅台发布公告称将划转所持贵州习酒股权至贵州省国资委。同期，张德芹调任贵州习酒任党委书记、董事长。7月15日，注册资本37.5亿元的贵州习酒投资控股集团有限责任公司(以下简称“习酒集团”)成立。7月29日，茅台完成划转贵州习酒股权至贵州省国资委。仅在20天后，贵州习酒股权再次发生变更，贵州省黔晟国有资产经营有限责任公司、习酒集团加入股东行列。时隔4个月，贵州习酒发生多起工商信息变更，其中，贵州习酒由贵州茅台酒厂(集团)习酒有限责任公司更名为贵州习酒股份有限公司。此外，贵州习酒市场主体类型由有限责任公司(国有控股)变更为股份有限公司(上市、国有控股)。随着名称变更完成，贵州习酒脱离茅台事件暂告一段落。

　　关于完成名称变更等多起工商信息变化，北京商报记者向贵州习酒发送采访提纲，但截至发稿，对方尚未予以回应。

　　广科咨询首席策略师沈萌指出，变更主体类型是为了打破原有类型对贵州习酒独立发展的限制，股份有限公司可以实现更灵活的股权机制。不过，虽然独立上市是贵州习酒长期发展的目标，但不是变更为股份有限公司就一定是为了上市，况且以当前贵州习酒的业务规模也不足以支撑一家大型上市公司。

　　谁是酱酒第二股

　　业界将贵州习酒的变化与上市挂钩并非强行“组CP”，实际上，贵州习酒曾多次喊出上市口号。

　　据了解，早在2012年，时任贵州习酒董事长的张德芹就曾公开表示“习酒一定要上市”。而在2021年2月，习水县代表团曾在遵义市第五届人大五次会议时表示，会全力支持和推动贵州习酒上市。此外，2014年、2017年、2019年，贵州习酒都曾宣布将实现上市目标。不过，以如今既定事实来看，贵州习酒多次上市计划均以失败告终。

　　如今，贵州习酒已成为股份有限公司，在业绩层面，曾倚靠茅台这棵“大树”的贵州习酒也在业界站稳了脚跟。12月26日，贵州习酒发布一则《致经销商朋友的一封信》中指出，贵州习酒已实现含税销售收入超200亿元。值得一提的是，2022年，贵州习酒的营收目标是177亿元，如今，贵州习酒已经超额完成目标。

　　值得注意的是，脱离茅台后，贵州习酒不再存在同业竞争问题。贵州习酒上市路上的最大障碍已扫清。不过，由于股东变更，贵州习酒在三年内无法IPO，尽管上市障碍已经扫清，但依旧无法排上日程。此外，随着酱酒市场的快速发展，酱酒行业内，郎酒、国台酒业都是贵州习酒的有力竞争对手，届时酱酒第二股花落谁家仍不能下定论。

　　打破酱酒格局

　　对于贵州习酒而言，“单飞”意味着有了独立上市的资格。而对于酱酒行业而言，贵州习酒的“单飞”则意味着酱酒格局将要被打破。

　　离开茅台后，贵州习酒从茅台旗下产品成为市场中的独立品牌，在酱酒市场的发展空间也将更大。从产品价格带看，贵州习酒产品主打中端市场，品牌主力产品价格带分布在300-800元内。北京商报记者注意到，在贵州习酒京东自营旗舰店中，多款习酒产品有超50万条评价，销量十分可观。当贵州习酒独自进入酱酒市场中，中端价格带将迎来强势劲敌。

　　值得一提的是，在产能方面，贵州习酒也有着诸多优势。据了解，目前贵州习酒正在推进扩产技改，“十四五”技改(第一期)1.8万吨新产能及配套项目正在建设中。按照规划，到2026年习酒产能将达10万吨。

　　有品牌、有产能，贵州习酒这个“新”加入到酱酒行业的品牌或将成为行业内多个品牌的竞争对手。

　　沈萌指出，茅台是最知名的酱酒，但酱酒不只有茅台一个品牌。贵州习酒独立发展是从品牌角度的考虑，而无论是之前同属一家，还是之后各自发展，都只会让酱酒行业更具活力。

　　北京酒类流通行业协会秘书长程万松指出，贵州习酒的拆分独立，对酱酒品类的健康发展有利，丰富了优质酱酒的产品种类。此外，还对贵州酒业结构优化有一定的推动作用，将带动贵州白酒形成了规模梯次增长的产业结构。

　　北京商报记者 刘一博 王傲/文 贾丛丛/漫画

　　·专家观点 ·

　　北京酒类流通行业协会秘书长程万松：

　　“单飞”后贵州习酒的变与不变

　　贵州习酒建厂70年以来，企业发展的基因比较稳定。从茅台中拆分独立出来，从市场端来看，影响不大，因为贵州习酒长期坚持与茅台保持“跟随不模仿”的策略，从产品定位到营销策略，都有自己独立的一套打法，而且市场也印证了这是一套成功的打法。

　　影响比较大的方面是股权结构和企业管理层面，在资本市场化、管理市场化等方面，贵州习酒有了更大的自主权。

　　·记者手记 ·

　　上市不会是任何一家企业的终点

　　持续近半年的贵州习酒“单飞”暂时落下帷幕，当贵州习酒卸下“茅台”这一前缀，虽然拥有了上市资格，但也失去了知名靠山。

　　对于贵州习酒而言，未来不仅要面临交易所响起的钟声，还要面临产品结构优化、消费客群细分、品牌锻造等诸多问题，可谓任重而道远。